近日，上海交通大学农业与生物学院李新红教授课题组在Journal of Hazardous Materials（中科院一区Top）在线发表了题为“Multi-omics analyses reveal the mechanisms of Arsenic-induced male reproductive toxicity in mice”研究论文，砷通过抑制睾丸细胞能量代谢、扰乱组蛋白乙酰化修饰以及破坏细胞黏附相关功能导致雄性小鼠精子数量减少，繁殖能力下降，揭示了重金属砷诱导雄性小鼠生殖损伤的分子机制。

重金属砷是一种广泛存在的环境污染物，对多个器官有毒，包括肺、肝、肾、心脏、睾丸，尤其可以损伤睾丸和附睾。研究证实砷暴露可引起严重的雄性生殖损伤，包括抑制精子发生、降低精子数量和活力、增加睾丸生殖细胞凋亡等。此前的研究从氧化应激、雌激素作用模式和雄激素转录受体抑制等角度探究了砷对雄性生殖系统的影响。然而，砷诱导雄性生殖毒性的分子机制仍有待进一步阐明和完善。

本研究针对砷的雄性生殖毒性问题，通过腹腔注射NaAsO2 (8 mg/kg)建立小鼠生殖损伤模型，利用高通量测序技术（RNA-Seq）和基于高效液相色谱-串联质谱联用（HPLC-MS/MS）的无标定量蛋白质组学（Proteomics）和磷酸化蛋白质组学（Phosphoproteomics），以及多种生化方法探究了砷生殖毒性的分子机制。

研究发现，砷处理后小鼠睾丸中关键代谢酶HK1和GAPDHS 表达水平降低，PDH 和 SDH 酶活性受到抑制，引起线粒体膜电位降低和 ATP 含量减少，导致能量代谢异常；去乙酰化酶HDAC2表达上调，引起全蛋白赖氨酸乙酰化水平降低、组蛋白H4K5和H4K12乙酰化水平降低和H3K9乙酰化水平升高，其中组蛋白乙酰化修饰的异常干扰了过渡蛋白 TP1在睾丸内的分布，进而导致精子发生异常；此外，砷通过抑制细胞连接功能相关蛋白 COL1A1，RAB13 和 LSR 的表达，破坏了睾丸内曲细精管之间的连接，其中，RAB13的表达抑制增加了PKA依赖的蛋白磷酸。

该研究通过多组学研究，结合多种生化手段，从多个生物学通路角度详细揭示了砷诱导雄性生殖损伤的分子机制，不仅为砷离子生殖毒性机制的进一步研究提供了高质量的数据，而且为其生殖毒性的防治提供了新的思路。

上海交通大学农业与生物学院本科生彭子君、冉娜和博士生杨强震为论文共同第一作者，李新红教授为通讯作者，陈俊、刘旭睿参与了本项研究。该研究得到国家自然科学基金（31772594; 32071616）、上海市科技兴农重点攻关项目（沪农攻2014，7-5-2）的资助。

论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0304389421025164

DOI：https://doi.org/10.1016/j.jhazmat.2021.127548