中国女药学家屠呦呦被授予诺贝尔生理学或医学奖，青蒿素成为世人瞩目的焦点。然而值得关注的是，我国的青蒿素产业正陷入历史低谷，青蒿素价格降到1200元/公斤，远低于企业生产成本，青蒿干叶价格更是创历史新低，5元/公斤的收购价极大地挫伤了农户的种植积极性。作为当前治疗疟疾的一线用药，关乎每年数亿疟疾患者生命健康的青蒿素类药物，有可能在未来几年面临原料供应不足的困境。上海交大农业与生物学院教育部长江学者特聘教授唐克轩博士领衔的研究团队在采用代谢工程策略培育高含量青蒿素青蒿及产业化研究领域取得重大突破，或将颠覆青蒿素行业的原有模式，解决全球青蒿素低价、供应不稳定的难题。  

     诺奖“光辉”难驱行业“阴云”，国内青蒿市场亟待规范

     近年来，受国际新型青蒿素合成技术的冲击以及国内原料品种和种植规模的制约，我国青蒿素价格一路走低，原料产业陷入困局。在青蒿素原料行业缺乏稳定的市场秩序的当下，屠呦呦的获奖或许无法为行业带来春天，但将吸引更多目光，重新审视我国青蒿行业存在的缺陷。建立低价、高产的青蒿原料基地成为行业的当务之急。  

     在美国比尔-盖茨基金会等的支持下，国际跨国药物巨头法国塞诺菲-万安特（Sanofi-Aventis）公司和美国加州大学伯克利分校的Jay Keasling院士等合作，通过在酵母中改造和构建青蒿素合成途径，成功地在转基因酵母中生产出青蒿素合成的前体青蒿酸，进而通过体外光氧化或化学反应，将青蒿酸成功转换成青蒿素，使利用酵母生产青蒿素取得突破性和革命性进展。然而，该方法生产的青蒿素成本在2000元以上，且年供应量预计在50-60吨，远未达到每年约200吨的全球需求量。因此，该技术非但无法取代现有的植物提取技术，还使得国内的青蒿素生产企业降低了青蒿素的价格预期，进一步压低青蒿干草的收购价，严重损伤了农民的种植积极性。随着国内人工成本的逐步提高，预计未来几年青蒿的种植面积将逐年萎缩，青蒿素的原料供应将面临短缺。  

     另一方面，低含量的原料品种和较分散的种植规模也导致了现有青蒿素原料行业缺乏稳定的市场秩序。首先，工业提取所用的大宗青蒿原料中青蒿素含量低，只有0.8%左右，如不能低价收购，必然导致青蒿素生产成本居高不下。其次，受青蒿种植模式的限制。现有青蒿家种品种当前的种植现状是以农民的自发种植为主，虽然也有企业定点发动，签订购销合同，但整个市场是混乱无序的，青蒿素价格高时互相抬价哄抢，青蒿素价格低时又无人问津，给农户和生产企业都造成巨大的伤害。且青蒿的传统产地重庆、湖南等地，多为山地，无法形成规模化、机械化的集中种植，不利于企业建立稳定、高产的原料基地。  

     要解决当前国内青蒿行业的困局，就需要改变现有的农户零散种植的模式，实现规模化、机械化的基地种植模式。而这需要开发出能在平原地带，尤其是利用率不高的滨海盐碱地正常生长，且含量可比美其原产地武陵山区的青蒿新品种。  

     技术创新颠覆原有模式，基地化种植不再是梦

     在国家科技部“863”生物反应器重点项目和上海市科委重点项目的支持下，上海交大唐克轩教授领衔的研究团队在采用代谢工程策略培育高含量青蒿素青蒿及产业化研究领域取得重大突破。通过10年多的研究，研究团队先后获得了含量达1-1.5%的杂交种（第1代青蒿产品）和含量达1.5-2%的代谢工程青蒿（第2代青蒿产品），建立了基于打破和阻断等技术为核心的植物代谢工程技术平台，通过过量表达青蒿素合成途径中的关键酶，或通过RNA 干扰技术抑制青蒿素合成的竞争性支路，获得了青蒿素含量大幅提高的青蒿。在国际上率先获得了高含量青蒿素青蒿的“中间试验”证书和“环境释放”证书，完成了“环境释放”等安全性评价和青蒿产品的生物学功能评价。动物试验证明改良青蒿与非改良青蒿及其产品在化学成分、性质、药理、毒理等方面均无差异，说明改良青蒿及其产品是安全的。近来，该研究团队又推出了第3代青蒿产品，其不仅含量高还能抗除草剂，有效地解决了大规模种植中除草的问题。上述新品种的研发为青蒿的基地化种植铺平了道路。  

     唐克轩教授团队先后在上海崇明岛和山东东营的滨海盐碱地试种其开发的第1代青蒿产品，青蒿产量和含量不低于青蒿主产区，可亩产青蒿干叶150公斤，青蒿素含量也达到1%，并开展了机械化收割的尝试，取得了很好的效果。第3代抗除草剂青蒿产品的推出，将使利用废弃的盐碱地规模化、基地化种植青蒿成为可能，青蒿素的生产成本可降低到1000元/公斤，从根本上解决青蒿素原料供应的问题。为了综合利用青蒿，保护环境，该团队还探索将青蒿叶片收获后废弃的秸秆加工成功能木塑，解决废弃秸秆焚烧造成的环境污染问题。此外，还开拓了青蒿素类药物降血脂的新用途，为拓宽青蒿素的应用领域打下了基础。  

     目前在该领域, 研究团队已拥有了多项专利技术。此外,团队在青蒿素的新用途(抗肿瘤、治疗高血脂及动脉粥样硬化等)方面拥有了数项发明专利, 为拓宽青蒿素的应用范围打下了基础。研究团队新一代专利技术(青蒿代谢调控和代谢工程技术) 的推出, 将使青蒿素的生产成本降低到1000元/公斤以下, 相对于塞诺菲一万安特公司现有的利用酵母生产青蒿素的成本, 竞争优势明显。发酵工厂前期投入巨大, 青蒿素来源仍将以种植青蒿为主, 通过集中规模化的种植, 高含量品种的应用, 可稳定、低价的保证全球对青蒿素的需求。  

     科创体制改革加快成果转化，产学研结合助推产业革新

     目前，唐克轩教授团队已经建立了由40余项专利技术组成的专利技术网（其中授权了中国发明专利21项），涵盖青蒿研究和产业化涉及到的主要核心技术（包括重要基因及酶、过量表达技术、RNA 干扰抑制技术、特异表达启动子、载体、喷洒技术、种植、产品研制技术、新产品开发和应用等），并获得了农业部颁发的改良青蒿“中间试验”证书11份和“环境释放”证书5份，在国际学术期刊发表了数十篇论文，使本研究具有完全的自主知识产权。  

     上海交大围绕青蒿的专利技术对青蒿的种植和加工企业、降低青蒿素生产成本、建立和完善植物代谢产物生物反应器研制平台、培育我国战略性新兴产业有序推进，对确保我国在植物代谢产物生物反应器产品研制领域的国际领先地位具有重要意义。  

     当前科技创新体制的改革，为科研院所研究成果的快速转化扫清了道路。现阶段，研究团队正积极同海内外企业、研究机构、基金会及地方政府等接洽，加快研究成果的推广，尽快实现高含量青蒿素青蒿的规模化种植、大幅降低青蒿素生产成本，在确保我国青蒿素生产的国际龙头地位的同时，为数亿饱受疟疾痛苦的患者带来福音。  

      作者：罗晓娜

     来源：扬子晚报网 2015.10.27  

     原文：上海交大在青蒿代谢工程育种及产业化研究领域取得重大突破